Periphere Immuntoleranz: Die genetische Grundlage des Immunsystems Nobelpreis für Physiologie oder Medizin
Anfang Oktober 2025 verkündete das Nobelpreis-Komitee in Stockholm, die Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi wurden für ihre grundlegenden Forschungen zur sogenannten peripheren Immuntoleranz geehrt, da sie einige der Mechanismen aufgedeckt haben, die versehentliche Angriffe des Immunsystems auf körpereigene Zellen verhindern und erklären, wie Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn dieser Prozess fehlschlägt. „Für die Dermatologie sind diese Erkenntnisse von großem Wert, da wir bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen die grundlegenden Mechanismen verstehen müssen, wie das Immunsystem den eigenen Körper angreift“, sagt Prof. Dr. med. Dr. h.c. Bernhard Homey, Direktor der Klinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Düsseldorf und Mitglied im Vorstand der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG). Die Arbeiten dieser Forschenden hat bereits zur Entwicklung experimenteller medizinischer Behandlungen für Krebs- und Autoimmunerkrankungen geführt.
Lange Zeit gingen Forschende davon aus, dass Immunzellen durch einen Prozess namens „zentrale Immuntoleranz“ reifen. Es stellte sich jedoch heraus, dass unser Immunsystem komplexer ist als angenommen. Die drei Nobelpreisträger Mary Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi identifizierten die „Wächter des Immunsystems“, die regulatorischen T-Zellen, und die zugrunde liegende genetische Komponente (FOXP3-Gen).
Wer ist der Feind – wer ist der Freund?
Die Immuntoleranz schützt den Körper vor Überreaktionen. Immunzellen können Krankheitserreger von körpereigenen Zellen unterscheiden, um dann nur die Krankheitserreger zu bekämpfen. Manchmal greift das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Strukturen an und es kommt zu einer Autoimmunreaktion.
T-Zellen als Hauptakteure für die Bekämpfung der Krankheitserreger haben je nach T-Zell-Typ bestimmte Aufgaben: Helfer-T-Zellen alarmieren, Killer-T-Zellen befallen oder zerstören entartete Zellen. Alle T-Zellen haben auf ihrer Oberfläche spezielle Proteine, sogenannte T-Zell-Rezeptoren. Mit ihrer Hilfe können T-Zellen andere Zellen scannen, um festzustellen, ob der Körper angegriffen wird. T-Zell-Rezeptoren sind insofern besonders, als sie wie Puzzleteile alle unterschiedlichen Formen haben. Sie bestehen aus vielen Genen, die zufällig kombiniert werden. Die große Anzahl von T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren stellt sicher, dass es immer einige gibt, die die Form eines eindringenden Mikroorganismus erkennen können.
Der Körper bildet jedoch zwangsläufig auch T-Zell-Rezeptoren, die Teile des körpereigenen Gewebes erreichen können. Was veranlasst also die T-Zellen, auf feindliche Mikroben zu reagieren, nicht aber auf unsere eigenen Zellen? „In den 1980er Jahren gab es die Idee, dass Immunzellen während ihrer Reifung im Thymus einer Art Test unterzogen werden, bei dem diejenigen T-Zellen eliminiert werden, die körpereigene (endogene) Proteine erkennen“, berichtet Homey. Ein Selektionsprozess, der als zentrale Toleranz bezeichnet wurde. Gemutmaßt wurde zudem, dass es spezielle Zellen geben könnte („Suppressor-T-Zellen“), die auf reifende Zellen im Thymus einwirken. Als sich herausstellte, dass einige der Beweise für Suppressor-T-Zellen falsch waren, verwarfen die Forscher die gesamte Hypothese, und das Forschungsgebiet wurde mehr oder weniger aufgegeben.
„Sicherheitsdienst“: Regulatorische T-Zellen
Der japanische Immunologe Shimon Sakaguchi vom Aichi Cancer Center Research Institute in Nagoya, Japan, hatte sich in den 1980er Jahren gegen die oben beschriebene Lehrmeinung gestellt und die Hypothese aufgestellt, dass das Immunsystem einen „Sicherheitsdienst“ haben müsse, der überaktive T-Zellen im Zaum zu halten im Stande ist. Sakaguchi fand heraus, dass die Injektion von T-Zellen aus normalen Mäusen in Mäuse, denen kurz nach der Geburt die Thymusdrüse entfernt worden war, die Empfänger vor Autoimmunerkrankungen schützte. Dies deutete darauf hin, dass die injizierten T-Zellen irgendwie die selbstangreifenden Zellen eliminieren konnten. Sakaguchi identifizierte T-Zellen, die ein Oberflächenprotein (CD25 genannt) ausbilden und verhindern, dass die Immunreaktion aus dem Ruder läuft. Später wurden diese Zellen als regulatorische T-Zellen (kurz Treg-Zellen) bekannt. Sakaguchi veröffentlichte 1995 einen Artikel im Journal of Immunology und beschrieb dort, weshalb Tregs nötig sind, um andere Immunzellen daran zu hindern, körpereigenes Gewebe anzugreifen.
Das FOXP3-Gen und die periphere Immuntoleranz
Wie nun die Steuerung der regulatorischen T-Zellen funktioniert, haben die Molekularbiologin und Immunologin Mary Brunkow und der Immunologe Fred Ramsdell in den 1990er-Jahren auf genetischer Grundlage erforscht. Sie arbeiteten gemeinsam bei einem Biotechnologieunternehmen, das Arzneimittel für Autoimmunerkrankungen entwickelte. Brunkow und Ramsdell erkannten, dass Versuchstiere mit dem Scurfy-mouse-Phänotyp (scurfy mouse: „schorfige Maus“) ihnen wichtige Hinweise für ihre Arbeit liefern könnten. Sie suchten und fanden das mutierte Gen der Scurfy-Mäuse. Anfang der 2000er Jahre identifizierten sie (nach langen und intensiven molekularbiologischen Untersuchungen der Scurfy-Maus-DNA) das FOXP3-Gen als eine weitere wichtige Komponente in der peripheren Immuntoleranz. FOXP3 steuert die Entwicklung der regulatorischen T-Zellen. Ist das Gen fehlerhaft oder fehlt es ganz, gerät das Abwehrsystem außer Kontrolle und verursacht schwere Autoimmunerkrankungen.
Diese Erkenntnisse brachten wiederum Sakaguchi dazu, beide Entdeckungen zu verbinden und er konnte zeigen, FOXP3 die Entwicklung der Tregs steuert. „Damit war der Beweis erbracht, dass dieses Gen das Gleichgewicht des Immunsystems steuert. Das ist eine wegweisende Erkenntnis, denn wenn man die Bremsen das Immunsystem kontrolliert, kann man die Immunantwort verstärken oder abschwächen“, fasst Homey zusammen. FOXP3 sorgt dafür, dass sich Abwehrzellen nach einer Infektion wieder beruhigen und den eigenen Körper verschonen.
Ein neues Forschungsfeld etablierte sich: die periphere Immuntoleranz. Neue Forschungsansätze für die Behandlung von Autoimmun-, Krebserkrankungen und Transplantationskomplikationen sind entstanden. Die Entdeckungen des Trios führten dazu, dass das Immunsystem in bereits mehr als 200 registrierten klinischen Studien mit Tregs zu therapeutischen Zwecken moduliert wurde.
Die Preisträgerin und die Preisträger:
Mary E. Brunkow, geboren 1961. Ph.D. 1991 from Princeton University, Princeton, USA. Senior Program Manager at the Institute for Systems Biology, Seattle, USA.
Fred Ramsdell, geboren 1960. Ph.D. 1987 from the University of California, Los Angeles, USA. Scientific Advisor, Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, USA
Shimon Sakaguchi, geboren 1951. M.D. 1976 and Ph.D. 1983 from Kyoto University, Japan. Distinguished Professor at the Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Japan
Schlüsselpublikationen:
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995:155:1151-1164.
Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:68-73.
Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001:27:18-20.
Benne; CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001:27:20-21.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003:299:1057-1061.

