Vom Blutdruckmedikament zum Mittel gegen Haarausfall Nebenwirkung: Verstärktes Haarwachstum

Ein Interview mit Dr. Gerhard Lutz
Haarausfall ist für die allermeisten Menschen – unabhängig von Alter und Geschlecht – eine sehr belastende Angelegenheit. Denn Haare sind wichtig für die Identität und das Wohlbefinden. Haare sind eng verwoben in kulturelle, soziale und psychologische Kontexte, haben mit Attraktivität, Sexualität und Geschlechtsidentität zu tun. Fallen sie aus, suchen die Betroffenen nach Lösungen. Auf Social Media-Kanälen ist derzeit ein „altbekannter“ Wirkstoff besonders präsent: Minoxidil, das den Haarausfall nicht nur stoppen, sondern auch das Haarwachstum beschleunigen soll, wird in Posts und Videos angepriesen. Im Interview berichtet Prof. Gerhard Lutz (GL), Haarexperte aus Bonn, von der Geschichte eines ursprünglich zur Blutdrucksenkung entwickelten Arzneimittels, über seine erwiesene Wirksamkeit, über die Bedeutung des Geschlechts der Anwendergruppen mögliche Risiken.
Frage: Es gibt in der pharmazeutischen Forschung immer mal verblüffende Effekte und ein Arzneimittel, das eigentlich zur Therapie einer bestimmten Erkrankung entwickelt worden ist, hat eine „Nebenwirkung“ und entpuppt sich als Heilmittel gegen etwas völlig anders. Minoxidil ist so ein Fall. Welche Entstehungsgeschichte steckt dahinter?
GL: Wie so oft in der Vergangenheit, aber auch noch in der Gegenwart gelangen Wirkstoffe erst über Umwege in die Dermatologie. Das Minoxidil wurde in den 1970er Jahren zunächst in den USA als orales Medikament zur Behandlung des Bluthochdrucks entwickelt und kam 1982 unter dem Namen Lonolox® auf den deutschen Markt. Der Wirkstoff entspannt die Muskulatur in den Gefäßwänden, wodurch sich diese weiten und der Blutdruck sinkt. Diese Weitstellung findet vornehmlich in den herzfernen Gefäßen statt und die Wirkung wird über eine Öffnung von Kalium-Kanälen vermittelt. Minoxidil wird nahezu vollständig über den Darm ins Blut aufgenommen und der Vorteil dieses Medikamentes war, dass trotz der kurzen Halbwertszeit von 4 Stunden, die blutdrucksenkende Wirkung über 24-72 Stunden anhielt. Somit war eine lange therapeutische Breite gewährleistet und das Medikament wurde häufig eingesetzt. Die alte medizinische Weisheit „jede Wirkung hat auch eine Nebenwirkung“ bewahrheitete sich hier unter anderem darin, dass eine vermehrte Körperbehaarung auftreten konnte, die besonders bei Frauen und hier im Gesichtsbereich als sehr störend empfunden wurde. Bei den Männern dagegen fiel das zunächst nicht auf, da je nach erblicher Disposition schon eine vermehrte Körperbehaarung vorlag und überdies durch die tägliche Rasur eine etwas vermehrte Gesichtsbehaarung nicht realisiert wurde. Somit war die vermehrte Behaarung im Gesicht und am Körper bei Frauen der Anlass, Minoxidil zur generellen Förderung des Haarwachstums und zur Therapie bei Haarausfall zu erforschen.
Frage: Und wie ging die es weiter in der Entwicklung zu einem Mittel gegen den anlagenbedingten Haarausfall beim Menschen, die Alopecia androgenetica (AGA)?
GL: Der Hersteller des damaligen Antihypertensivums Lonolox®, die Fa. Upjohn, initiierte in der Folgezeit eine Reihe klinischer Studien, die die Wirksamkeit einer äußerlich anzuwendenden Minoxidil-Lösung bei der AGA des Mannes untersuchten. Da es bislang keine wirksamen Medikamente in diesem Indikationsgebiet gab und weltweit viele Betroffene sich eine Lösung ihres Problems erhofften, setze die Firma Upjohn alles daran, die Wirksamkeit des Minoxidils bei dieser Form des anlagebedingten Haarausfalls zu beweisen und letztlich ein durch die Gesundheitsbehörde zugelassenes Fertigarzneimittel auf den Markt zu bringen. Dabei wurden nicht nur Studien am Menschen, sondern auch an Primaten durchgeführt.
Frage: Welche Primaten wurden dafür ausgewählt?
GL: Nachdem die Untersuchungen am Menschen, als auch an der Primatengattung der Makaken bestätigten, dass durch die lokale Anwendung einer 2%- bzw. 5%-Minoxidil-Lösung ein vermehrtes Haarwachstum bei bestehender AGA möglich war, ging es Schlag auf Schlag weiter. Während die firmeninternen Studienergebnisse für die Zulassung eines Fertigarzneimittels zur lokalen Anwendung beim Menschen noch bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde der FDA waren, publizierte der Primatenforscher Uno et al. vorab im Journal der Amerikanischen Dermatologischen Gesellschaft, im März 1987 seine Ergebnisse der lokalen Anwendung einer 2%- und 5%-Minoxidil-Lösung bei Stumpfschwanzmakaken (Macaca arctoides). Dabei wurde die Wirkung beider Lösungsstärken auf das Nachwachsen der Haare an der kahlen Stirnkopfhaut von 18 heranwachsenden und erwachsenen Stumpfschwanzmakaken untersucht. Neben der äußerlichen Beurteilung und Fotodokumentation wurden auch Hautbiopsien entnommen, in denen Haarfolikel-Analysen erfolgten. Dabei wurden die Größe und die Anzahl von Haarfollikeln in den Hautbiopsien unter der Therapie analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Minoxidil zu einer Vergrößerung von Haarfollikeln führt. Dabei entwickelten sich Flaumhaar-Follikel auf die Größe von Intermediärhaar-Follikel, aber auch in Terminalhaar-Follikel, was als ein Effekt des Nachwachsens von Haaren zu werten ist. Des Weiteren stabilisierte Minoxidil vorhandene Terminalhaar-Follikel in der präkahlen Kopfhaut von periadoleszenten Tieren, was wiederum als eine Vorbeugung gegen Haarausfall zu werten ist. Es zeigte sich aber auch, dass sich vergrößerte Follikel wieder zurückbildeten, wenn Minoxidil abgesetzt wurde. Jedoch konnte durch eine erneute Anwendung der Lösung das Wachstum der Haarfollikel wieder stimuliert werden. Auch war das Nachwachsen der Haare im Frühstadium der Glatzenbildung bei jüngeren Makaken ausgeprägter als bei länger bestehenden Glatzen älterer Tieren. Das bestätigt die altbekannte Weisheit, dass umso bessere Ergebnisse bei der AGA zu erzielen sind, wenn bereits im frühen Stadium therapiert wird.
Potente Gefäßerweiterung, bessere Durchblutung und Minoxidil-Aufnahme in die Haarfollikel
Frage: Was weiß man über die genauen Wirkmechanismen am Haarfollikel, die letztlich das vermehrte Haarwachstum bedingen?
GL: Das ist im Einzelnen immer noch nicht vollständig erforscht. Neben der bereits erwähnten Wirkung auf die Muskulatur der Gefäße und die Öffnung von Kalium-Kanälen wird als ein wesentlicher therapeutischer Effekt gewertet, dass die Konzentration von Minoxidil im Blutserum, nach einer einzigen äußerlichen Anwendung, über 24 Stunden ziemlich konstant war. Somit konnte ein gleichbleibender Effekt über diesen Zeitraum erwartet werden.
Als wesentlicher Mechanismus für das Wachstum der Haare wurde letztlich eine potente Gefäßerweiterung und somit eine bessere Durchblutung angenommen, aber auch ein direkter Effekt des Minoxidils im Haarfollikel wurde diskutiert. Denn ergänzende Studien im Labor an Minoxidil-behandelter Makakenhaut zeigten, dass es auch zu einer Minoxidil-Aufnahme in die Haarfollikel kommt und eine signifikante Steigerung der DNA-Synthese eintritt. Somit ist der Wirkmechanismus von Minoxidil nicht nur auf die Gefäßerweiterung und die verbesserte Durchblutung, sondern wahrscheinlich auch auf eine direkte Einflussnahme im Haarfollikel zurückzuführen. Spätere histologische Untersuchungen zeigten auch eine vermehrte Gefäßeinsprossung in den mit Minoxidil behandelnden Kopfhautarealen, wodurch eine zusätzliche Verbesserung der Durchblutung anzunehmen ist.
Frage: Als das Medikament etwas später (1988) in den USA zugelassen werden sollte, lautete der ursprünglich geplante Präparatname „Regaine“. Das lehnte die Zulassungsbehörde ab und es hieß dann „Rogaine“, weil von einem Wiedererlangen der Haarpracht „nur“ bei einem Drittel der Probanden gelang. Bei wem wirkt Minoxidil, gab es unterschiedliche Indikationen und welche Nebenwirkungen waren zu erwarten?
GL: Da sich die ursprünglichen Studien auf die männliche Glatzenbildung bezogen, wurde das Therapeutikum auch zunächst nur zur AGA des Mannes zugelassen und ausgelobt. Die Ergebnisse an den Primaten und die eingereichten Studiendaten im Rahmen der Zulassung der Minoxidil-Lösung weckten große Hoffnungen für die Männer. Diese Hoffnung spiegelt auch der Beitrag von de Groot wider, der vor der Zulassung im Mai 1987 im Lancet erschien und den Titel trägt: „Hope for the bald“.
Aufgrund der überzeugenden Therapieergebnisse in den klinischen Studien erteilte 1988 die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA der 2%-Minoxidil-Lösung mit dem Namen Rogaine® die Zulassung für die Behandlung der androgenetischen Alopezie bei Männern. Um den besten Effekt zu erzielen, wurde von Fiedler-Weiss neben einer sorgfältigen Patientenauswahl, eine geeignete Arzneimittelformulierung als wesentlich angesehen. Und es schien, dass Nebenwirkungen, die auf das topische Minoxidil zurückzuführen waren, sich fast ausschließlich auf toxisch irritative und selten allergische Hautreaktionen beschränkten. Zudem wurden primär Patienten mit AGA und ohne Bluthochdruck oder kardiovaskulären Erkrankungen als ideales Klientel angesehen, um jegliche medikamentöse Interaktionen auszuschließen. Die Dosierungsempfehlung war zweimal täglich 1 ml, wobei die Lösung mit einer Pipette aufzutragen und in den betroffenen Arealen gleichmäßig zu verteilen war. Damit war Rogaine® das erste in den USA zugelassene Haarwuchsmittel überhaupt. Dies war auch der Startschuss für die weltweite Vermarktung und die Beantragung der Zulassung in anderen Ländern, wobei in den nicht angelsächsischen Ländern der Name „Regaine“ als Produktname keine Probleme bereitete.
Frage: Die weltweite Einführung von Minoxidil verlief zögerlich und wie ging es weiter?
GL: Da nicht alle Länder sich immer den Empfehlungen der FDA direkt anschließen, sondern einen eigenen Zulassungsantrag fordern, mit Prüfung aller Unterlagen, ist es wichtig bereits vorab Lobbyarbeit zu leisten und das Medikament vorzustellen. Hier bieten sich zum Beispiel auch wissenschaftliche Kongresse an. Ich kann mich noch gut erinnern, als auf dem 17. Weltkongress für Dermatologie in Westberlin im Mai 1987 ein großes Symposium zu Minoxidil an einem Nachmittag stattfand. Doch es dauerte bis auch bei uns die 2%-Minoxidil-Lösung verfügbar war. In dieser Zeit gab es zwei Möglichkeiten. Entweder man verordnete es zu einem hohen Preis als ausländisches Importpräparat oder man ließ über die Apotheke eine 2%-Minoxidil-Lösung als Individualrezeptur herstellen. Das Problem war jedoch, dass gewisse pharmazeutische Kenntnisse erforderlich waren, um am Ende eine Rezeptur zu haben, die dem Original gleichkam. Für uns als Kliniker tauchten in den dermatologischen Zeitschriften ständig neue Rezepturvorschläge von Apotheken auf, die eine bessere bzw. optimalere galenische Verfügbarkeit versprachen. Was die Sache nicht erleichterte, sondern eher zu Unsicherheiten bei der Rezeptur führte. Denn im Gegensatz zu heute, gab es damals keine pharmazeutisch überprüfte und optimierte Minoxidil-Rezeptur im Neue Rezeptur-Formularium (NRF). Das änderte sich als die 2%-Regaine®-Lösung in Deutschland zugelassen war. Somit stand diese Innovation zur Therapie der AGA des Mannes auf Rezept zur Verfügung.
Getrennte Empfehlungen für Männer und Frauen
Frage: Warum gab es lange Zeit das Mittel nur auf Rezept, wie verhielt man sich bei Frauen mit AGA und was war der Anlass neben der 2%-Lösung auch eine 5%-Lösung auf den Markt zu bringen?
GL: Da der Wirkstoff nach wie vor ein blutdrucksenkendes Mittel war und weiterhin in Tablettenform zur Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt wurde, sah man zunächst eine ärztliche Aufsicht auch bei topischer Verordnung als Lösung gerechtfertigt. Denn erst mit zunehmender Anwendung und im Rahmen weiterer Untersuchungen zeigte sich, das bei korrekter topischer Anwendung keine nennenswerten Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu erwarten waren. Denn bei der korrekten topischen Anwendung der 2%-Lösung wird nur 1,4% des Wirkstoffs absorbiert.
Die klinischen Erfolge bei den Männern weckten natürlich auch Begehrlichkeiten bei den Frauen mit einer AGA und einer diffusen Alopezie. Da in der Folgezeit weltweit und erfolgreich auch bei diesen Frauen die 2%-Minoxidil-Lösung im Rahmen einer off label-use Therapie eingesetzt wurde, war es nur noch eine Frage der Zeit, bis die Zulassung auch für Frauen angestrebt wurde. Im Jahr 1992 kam dann offiziell in den USA die 2%-Minoxidil-Lösung für Frauen auf den Markt.
Vermutlich aus marktstrategischen Gründen wurde in den USA 1993 neben der 2%-Minoxidil-Lösung, eine 5%-Minoxidil-Lösung für Männer zugelassen. Hatten bislang Frauen und Männer die 2%-Minoxidil-Lösung benutzt, wurde ab jetzt getrennt 2 % für Frauen und 5 % für Männer empfohlen.
Frage: Stimulierte denn die 5%-Minoxidil-Lösung stärker das Haarwachstum, als die 2%-Lösung und wie verhielt es sich, wenn Frauen die stärkere Lösung benutzten?
GL: Bei dieser Trennung kam zwangsläufig die Frage auf, ob die 5%-Lösung stärker das Haarwachstum fördert und langfristig zu besseren Ergebnissen führt als die 2%-Lösung. Eingehende Untersuchungen zu dieser Frage führte Vera Price bei Männern durch, indem sie das Haargewicht und die Anzahl der Haare pro Quadratzentimeter unter 2% und 5 % verglich. Ihre Untersuchungen zeigten, dass tatsächlich nach drei Monaten das mittlere, prozentuale Haargewicht unter der 5%-Lösung nahezu doppelt so hoch war wie unter 2 %. In den folgenden Monaten nahm jedoch dieser Unterschied zunehmend ab, sodass das Ergebnis unter 5 % nach 96 Wochen nur gering besser war.
Die Anwendung der 5%-Lösung bei Frauen erwies sich jedoch problematisch, da unter 5% ein deutlich höheres Risiko bestand eine vermehrte Behaarung im Gesichtsbereich zu bekommen, als unter der 2%-Lösung. Auch machte ich in mehreren Fällen die Erfahrung, dass, je dunkelhäutiger die Patientinnen waren, dieses Risiko größer wurde. Die Gefahr erhöhte sich zudem, wenn die Patientinnen durch Unachtsamkeit die Lösung von der behaarten Kopfhaut ins Gesicht verschleppten. Als positiv zu bewerten ist in diesem Zusammenhang, dass eine vermehrte Behaarung im Rahmen der Therapie nicht dauerhaft bestand, sondern sich über mehrere Wochen nach Absetzen der Therapie wieder zurückbildete. Ein Kuriosum zu dieser Zeit war, dass die 2%-Lösung seit der Zulassung in Deutschland bis ins Jahr 2004 rezeptpflichtig blieb, während die 5%-Lösung bereits ab dem Jahr 2000 rezeptfrei als OTC-Arzneimittel in der Apotheke gekauft werden konnte.
Dosierung und Anwendungsdauer: Die beste Therapieempfehlung
Frage: Welche galenischen Zubereitungen zur topischen Minoxidil-Therapie sind aktuell auf dem Markt und was ist aus heutiger Sicht die beste Therapieempfehlung hinsichtlich Dosierung und Anwendungsdauer?
GL: Nach wie vor sind die 2%- und die 5%-Minoxidil-Lösung als OTC-Arzneimittel in der Apotheke erhältlich, wobei es neben den Originalpräparaten auch Generika gibt. Die ursprüngliche Trennung, 5% für Manner und 2% für Frauen ist zwischenzeitlich aufgehoben, wobei Frauen bei der Benutzung der 5%-Lösung nur die halbe Dosiermenge verwenden sollen. Der Inhaber des Originalpräparates brachte zusätzlich im Jahr 2011 eine 5%-Wirkungsstärke in Form eines Schaums auf den Markt. Während Männer 2x täglich die empfohlene Menge Schaum anwenden sollen, wird dies für Frauen nur 1x täglich empfohlen.
Ich persönlich bevorzuge nach wie die 2%-Lösung bei Frauen, da sie die doppelte Menge an Lösung verwenden können, als dies bei der 5 %-Lösung und dem 5%-Schaum der Fall ist. Wenn zum Beispiel Frauen größere Areale oder die gesamte behaarte Kopfhaut therapieren müssen, sind die einmalige Anwendung von 1 ml 5%-Lösung bzw. die einmalige Anwendung des Schaums am Tag in der Regel dafür nicht ausreichend. Da kommt man mit 2 ml 2%-Lösung schon besser zurecht. Auch ist aus meiner Sicht und Erfahrung die Anwendung des Schaums bei Frauen in der angegebenen Weise nicht sehr praktikabel, denn bei längerem und nicht exakt gescheiteltem Haar gelangt meist nur ein Teil des Schaums zur Resorption auf die Kopfhaut, während der andere Teil meist im Haar verbleibt und somit nicht resorbiert werden kann. Deshalb empfehle ich seit vielen Jahren bei der Anwendung des Schaums, diesen durch vorsichtige und geringe Erwärmung zu verflüssigen und anschließend diese Flüssigkeitsmenge mit einer Pipette auf die zu therapierenden Bereiche des Haupthaares gleichmäßig aufzutragen.
Von Vorteil ist hier die Verwendung von skalierten Kunststoff-Einmalpipetten aus dem Labor, die jedoch mehrmals verwendet werden können. Denn aufgrund ihres langen und dünnen Halses kann mit ihrer Hilfe die zu applizierende Lösung auch problemlos auf behaarte Kopfhautareale aufgetragen werden, die schlecht zu scheiteln sind, was mit den mitgelieferten Pipetten und Applikatoren der Hersteller in den Produktverpackungen nicht bzw. schlecht der Fall ist.
Egal welche Formulierungen Verwendung finden, bei allen ist jedoch eine Dauertherapie erforderlich, um einen dauerhaften Therapieeffekt hinsichtlich mehr Haarwachstum zu erzielen. Abschließend möchte ich noch erwähnen, dass seit vielen Jahren vorwiegend im Ausland auch Minoxidil systemisch im Dosisbereich von 1-5 mg in Tablettenform bei der AGA des Mannes und der Frau als off-label use Therapie eingesetzt wird. Zwar gibt es zahlreiche Publikationen zu dieser Therapie, aber in vielen Fällen keine Studiendesigns, die eine allgemein verbindliche Aussage erlauben, welche Dosierung letztlich am Vorteilshaftesten ist. Deshalb wünsche ich mir als klinisch tätiger Trichologe auch in diesem Fall prospektive, placebokontrollierte, doppelblinde und validierte klinische Studien als Grundlage für eine Zulassung und sichere Verordnung.
Vielen Dank für das Interview!
Zur Person:
Prof. Dr. med. Gerhard Lutz ist Dermatologe und Trichologe. Er gründete im Jahr 1997 HAIR & NAIL, eine Institution, die sich der klinischen Forschung, Fortbildung und Kommunikation zum Thema Haarausfall und Nagelerkrankungen widmet. Er leitete über zwei Jahrzehnte eine Schwerpunkt-Praxis zu diesen Themen in Wesseling und ist Initiator und Mitbegründer des Selbsthilfevereins Alopecia Areata Deutschland e. V.