Stellungnahme der Psoriasis – Leitliniengruppe

In Ausgabe 110 des deutschen Ärzteblattes wurde der Leitliniengruppe der S3-Leitlinie Psoriasis mögliche Fehler und fehlende redaktionelle Unabhängigkeit unterstellt. In einer Stellungnahme klärt die Deutsche Dermatologische Gesellschaft auf und erklärt.

Stellungnahme der Psoriasis – Leitliniengruppe zum Artikel:     
Besteht ein Einfluss pharmazeutischer Unternehmen auf Leitlinien? Zwei Beispiele aus Deutschland  Schott G, Dünnweber C, Mühlbauer B, Niebling W, Pachl H, Ludwig WD: Does the pharmaceutical industry influence guidelines? Two examples from Germany.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(35−36): 575−83. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0575 
  

In der Ausgabe 110 des Deutschen Ärzteblattes haben Schott et al. den in der Überschrift genannten Artikel veröffentlicht, der den möglichen Einfluss pharmazeutischer Unternehmen auf die Empfehlungsgrundlagen klinischer Leitlinien behandelt.

Als Beispiel für die Auswirkungen von Interessenskonflikten von Leitlinienautoren ziehen Schott et al. die S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis heran. (1)  Sie argumentieren, dass durch eine fehlende redaktionelle Unabhängigkeit der Leitlinien-Autoren ein bestimmter Wirkstoff, der therapeutische Antikörper Efalizumab, eine bessere Beurteilung erhalten habe als in einer englischen NICE-guidance, welche die Wirkstoffe Efalizumab und Etanercept in einer Wirtschaftlichkeitsanalyse verglichen hat.

Zur Begründung hierfür werden von Schott et al. verschieden Argumente genannt, die aus der Sicht der Autoren der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis willkürlich gewählt oder sachlich falsch sind. Die Schlussfolgerungen von Schott et al. sind daher nicht haltbar.
Die S3-Leitliniengruppe, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft sowie der Berufsverband der Deutschen Dermatologen widersprechen dieser Darstellung entschieden und nehmen hierzu wie folgt Stellung:

1) Zusammensetzung der Expertengruppe
Die im Jahre 2004 initiierte und 2006 publizierte Deutsche S3-Leitlinie „Therapie der Psoriasis vulgaris“ wurde unter anderem erforderlich, da neben den bisherigen konventionellen Therapien neue Medikamente zur Behandlung der Psoriasis zugelassen wurden. Die Erfahrungen im Umgang mit diesen Substanzen waren unter den Dermatologen gering, so dass  erhebliche  Unsicherheiten bei ihrem Einsatz bestanden (2). Auch wenn aus heutiger Sicht für manche Außenstehenden die Beteiligung einer entsprechend hohen Anzahl von Experten mit Studienerfahrungen aus den klinischen Prüfungen und Advisory Boards nicht ratsam erscheinen mag, war es zum damaligen Zeitpunkt durchaus sinnvoll auf jene Experten zurückzugreifen, die bereits in den klinischen Studien und in der weiteren Anwendung nach Marktzulassung mit den Medikamenten Erfahrungen gesammelt hatten und dieses Wissen in die Leitlinie einbringen konnten. Die Leitlinie enthält schwerpunktmäßig detaillierte Durchführungshilfen für sämtliche verfügbare topische und systemische Therapien, um deren Anwendung unter Alltagsbedingungen zu optimieren und zugleich ein Höchstmaß an Patientensicherheit zu gewährleisten.

2) Offenlegung der Interessenkonflikte
Die Offenlegung der Interessenkonflikte erfolgte für die damalige Zeit in vorbildlicher Weise:  es wurde das Standardformular der AWMF verwendet, die Erklärungen wurden mit großer Sorgfalt erstellt und waren online jederzeit einsehbar. Die Deutsche Psoriasisleitlinie war damit vielen anderen Leitlinien ihrer Zeit weit voraus. Zum damaligen Zeitpunkt galt die Offenlegung potentieller Interessenkonflikte als hinreichend. Ein aktives Management von Interessenkonflikten oder der Ausschluss von Experten auf Grund von Interessenkonflikten war damals weder üblich noch von den AWMF-Richtlinien gefordert und wird auch heute noch kontrovers diskutiert. Als besonders positiv wäre in einer objektiven Analyse hervorzuheben, dass die Recherche von Schott et al. zur Korrektheit der Angaben der Interessenkonflikte keine Unregelmäßigkeiten in den Angaben der Experten finden konnte.

3) Finanzierung der Leitlinie
Die Finanzierung der Leitlinie erfolgte durch eine Zuwendung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG). Die Mittel wurden aus gepoolten Fördermitteln des Unternehmens-Förderkreises der DDG generiert. Das Einwerben der Mittel über den Förderkreis erfolgte ohne Beteiligung der Expertengruppe, die Experten hatte keine Kenntnis über die Zusammensetzung der Geldgeber. Eine Einflussnahme wurde somit ausgeschlossen
Eine Finanzierung der Leitlinie aus öffentlichen Mitteln bzw. mit finanzieller Unterstützung durch die Krankenkassen wurde zu Beginn des Projektes versucht, blieb aber erfolglos. Die Forderung nach öffentlichen Geldern ist unterstützenswert und würde von der Leitliniengruppe begrüßt. Zum aktuellen Zeitpunkt lässt sich jedoch eine hinreichende Finanzierung evidenzbasierter Leitlinien ohne Unterstützung der Industrie nicht realisieren.

4) Auswahl der „Vergleichsleitlinie“
Schott et al. ziehen eine NICE-guidance zum Vergleich heran, die sie fälschlicherweise als Leitlinie bezeichnen. Der unadjustierte Vergleich der Deutschen S3-Leitlinie mit der NICE-guidance TA103 ist methodisch nicht angemessen und wissenschaftlich falsch, da die beiden Textdokumente in Rationale, Erstellung, Struktur und Methodik nicht vergleichbar sind. Die NICE-guidance TA103 (3) ist keine Leitlinie (guideline), sondern ein Technical appraisal (3) zum Vergleich der Wirtschaftlichkeit von Efalizumab und Etanercept in einem gesundheitsökonomischen Modell, welches Etanercept aufgrund der besseren inkrementellen Kosten-Nutzen-Relation (ICER) favorisiert (4).
Deutsche S3 Leitlinien sind auch in ihrer Zielsetzung nicht direkt mit britischen „NICE Guidances“ vergleichbar.  Guidances entsprechen offiziellen Richtlinien unter direkter Einbeziehung von Kostenaspekten und sind deutlich direktiver als deutsche Leitlinien, die oftmals bewusst mehr Entscheidungsfreiheit zulassen. In deutschen Leitlinien werden vorwiegend medizinische Aspekte unter Evidenzkriterien behandelt. Die Empfehlungen werden aufgrund der dokumentierten therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit ausgesprochen; dies war die auch die Grundlage für die Erarbeitung der Empfehlungen in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis..

Die Publikation von Schott et al versäumt es des Weiteren, andere Leitlinien und HTAs zu berücksichtigen, in denen Efalizumab vergleichbar oder sogar positiver als in der S3-Leitlinie bewertet wird. Auch wenn diese Arbeiten bei der Recherche nicht gefunden wurden oder nicht den Einschlusskriterien der Autoren entsprachen, so hätten diese bei einem so schwerwiegendem Vorwurf einer bewusst zu positiven wenigstens in der Diskussion auf weitere Leitlinien eingegangen werden.

Folgende positive Erwähnungen in anderen Leitlinien sind u.a. hervorzuheben.

a) DIMDI HTA-Bericht 34: Therapie der mittelschweren und schweren Psoriasis. (5)
Fazit zu Efalizumab: Ein deutlicher Wirkungseintritt tritt oft bereits nach zwei- bis vierwöchiger Behandlung ein. Insofern ist Efalizumab mit Infliximab vergleichbar, während Etanercept und Alefacept meist langsamer wirken.


b) British Asssociation of Dermatologists Guideline (6):
For patients with a high risk of latent tuberculosis (and therefore requiring tuberculosis prophylaxis) or with evidence of demyelinating disease, efalizumab should be considered first choice. 

c) CBO Dutch Psoriasis Guidelines (7): keinerlei Unterscheidung zwischen den verschiedenen Biologika, sondern gemeinsame Empfehlung als „second line“ treatment nach konventioneller Therapie

5) Wiedergabe der Empfehlungsstärke von Efalizumab
Efalizumab ist das am schwächsten empfohlene Biologikum in der deutschen Leitlinie; so erhält Etanercept eine stärkere Empfehlung (↑↑), Efalizumab die schwächere (↑). Von einer besseren Bewertung dieses Arzneimittels als vergleichbare andere Biologika kann somit nicht die Rede sein. Schott et al. erwähnen dies in ihrem Artikel an keiner Stelle. Aus Sicht der Leitliniengruppe gab es unter dem damaligen Kenntnisstand durchaus Patienten, für die Efalizumab vor Etanercept erwogen werden könnte. Die Leitlinien hat hier bewusst die ärztliche Entscheidungsfreiheit nicht im Sinne einer NICE Richtlinie einschränken wollen, sondern einen Entscheidungskorridor offen gelassen – dies nicht zuletzt aufgrund fehlender Evidenz für eine weitere Differenzierung, die in England durch NICE allein aus ökonomischen Gründen getroffen wurde. Die durchaus erfolgte unterschiedliche Empfehlungsstärke (zu Lasten von Efalizumab) wird im Übrigen aus nicht erkennbaren Gründen von Schott et al. nicht erwähnt.

6) Interessenkonflikte bei NICE
Die deutschen Leitlinien werden in der Regel ehrenamtlich und unentgeltlich von Experten verfasst. Für NICE Guidances steht ein professionelles Team aus Gesundheitswissenschaftler zur Verfügung, die die Evidenz aufarbeiten und Experten zum Thema anhört. Insofern unterscheiden sich die Prozesse der Erarbeitung deutscher Leitlinien erheblich von der Vorgehensweise bei NICE. Das NICE -  Team gab an keine Interessenkonflikte zu haben. Die zum Thema befragten Experten, die das notwendige Fachwissen für die Gesundheitswissenschaftler bei NICE zur Verfügung stellen, hatten aber sehr wohl Interessenkonflikte, so dass der hier ausgewählte „Goldstandard“ NICE guidance nicht als frei von Informationsbias durch mögliche Interessenkonflikte betrachtet werden kann. Schott et al. beschreiben in ihrer Methodik eine systematische Überprüfung der Experten der deutschen Leitlinie - bei einer korrekten Methodik hätten auch die beteiligten Experten der NICE guidance systematisch überprüft werden müssen. Zudem sei angemerkt, dass die NICE Mitarbeiter in einer staatlichen Institution tätig sind, die dem National Health Service zugeordnet ist. Es ist das ausdrückliche Interesse von NICE Kosten zu reduzieren. Daher unterliegen die Mitarbeit von NICE dem ausdrücklichen Gebot einer Kosteneinsparung mit Leitlinien und somit selbst einem entsprechenden Kosten-Interessenkonflikt (vgl. 4.: HTA vs. S3 Leitlinie).



7) Selektive Gegenüberstellung von positiven und negativen Aspekten in der Bewertung von Efalizumab
Schott et al. haben jede tendenziell negative Aussage bzgl. Efalizumab in der NICE guidance identifiziert und in der deutschen Leitlinie nach einer Entsprechung gesucht. Jede mangelnde Erwähnung eines negativen Aspekts von Efalizumab in der Deutschen S3 Leitlinie wurde als bevorzugte Bewertung des Medikamentes gewertet. Hierbei wurden bereits Aspekte wie z.B. die mangelnde Forderung in der Leitlinie nach dem Aufbau eines Registers zur Erfassung von unerwünschten Wirkungen von Efalizumab als Bevorzugung dargestellt. Abgesehen davon, dass es diskutabel ist, ob ein solcher Hinweis in eine Therapieleitlinie gehört, ist der Vorwurf an die Deutsche Leitliniengruppe absurd, da zur Zeit der Leitlinienerstellung bereits ein entsprechendes Register aufgestellt wurde – im übrigen im engen Austausch mit dem britischen Register (8).
Als nicht ausreichend balanciert und wenig objektiv muss auch erwähnt werden, dass negative Aussagen, die sich nur in der deutschen S3 - Leitlinie, nicht aber in der NICE guidance fanden, nicht erwähnt werden.

Beispiele aus der deutschen S3 Leitlinie hierfür sind:
1)    „Im Vergleich zu den anderen Biologics ist die Erfahrung mit Efalizumab aufgrund des kleineren mit Efalizumab behandelten Patientenkollektivs deutlich geringer."

2)    „Zu beachten ist eine mögliche Exazerbation unter Therapie bzw. ein Rebound nach der Therapie."


8) Negative Bewertung der Darstellung der Interessenkonflikte bei Tan et al. (8)
Die Autoren zitieren die Analyse von Tan et al., in der eine Bewertung der Angaben zu Interessenkonflikten in Psoriasisleitlinien erfolgt. Die „schlechte“ Bewertung bei Tan et al. wird von Schott et al. zur Untermauerung der Hypothese eines unzureichend adressierten Interessenkonfliktes verwendet. Die Autoren unterschlagen den Hinweis, dass das Bewertungstool zur Zeit der Leitlinienerstellung AGREE (I) war und zitieren eine Untersuchung mit dem später entwickelten AGREE II.. Bei Verwendung der zeitlich passenden Version von AGREE hätte sich eine deutlich bessere Bewertung für die S3-Leitlinie ergeben.

9) Darstellung von Lebensqualitätsparametern
Schott et al. bewerten die Darstellung von Lebensqualitätsparametern in der deutschen Leitlinie als Bevorzugung von Efalizumab im Vergleich zur NICE Guidance. Diese Interpretation ist nicht nachvollziehbar und wissenschaftlich unhaltbar, da a) die Heranziehung von Lebensqualitätsparameter in Leitlinien durch die AWMF angeregt wird, b) gesundheitsbezogene Lebensqualität Teil der in Deutschland sozialrechtlich verankerten Bewertung patientenrelevanter therapeutischer Nutzen darstellt  und c) in der S3-Leitlinie die Beurteilung der Lebensqualität unter Therapien nicht nur für Efalizumab sondern in vergleichbarer Weise auch für Etanercept erfolgt ist.

10) Unterschiede in der Evidenzbewertung
Zum Zeitpunkt der S3-Leitlinienerstellung gab es kein verbindliches Evidenzklassifizierungssystem in Deutschland. Das verwendete System wurde von der staatlichen niederländischen Organisation aus der Adaptationsleitline vom CBO übernommen (7). NICE verwendete ein anderes Bewertungssystem. Abweichende Bewertungen zwischen NICE und S3 sind somit in den verschiedenen Klassifikationen begründet. Die Bewertungen von CBO und S3 LL sind identisch und innerhalb der Leitlinie kongruent. Der indirekte Vergleich zu NICE ohne Berücksichtigung der Kongruenz innerhalb der S3 LL ist daher mangelhaft. Die Anmerkung, dass die Studien e35 und e36 doppelt eingeschlossen wurden ist korrekt, wobei von den Autoren einmal Daten nach 12 Wochen und einmal nach 24 Wochen publiziert wurden. Die Autoren der Publikation der Daten nach 24 Wochen nahmen in ihrer Veröffentlichung keinen Bezug zur Vorpublikation, so dass dies bei der Aufarbeitung der Evidenz nicht erkennbar war. Zudem ist anzumerken, dass die Bewertung des Evidenzlevels ohne die Doppelerfassung identisch ausgefallen wäre, die Bewertung ist keineswegs "wohlwollend" sondern kongruent innerhalb der gesamten LL entsprechend der Systematik der niederländischen CBOs.

11) Aussagen zur Kombinationstherapie
Schott et al. ziehen die Tatsache, dass im Zusammenhang mit der Bewertung von Efalizumab die Möglichkeit einer Kombinationstherapie erwähnt wird, als Beleg für eine Beeinflussung der Autoren durch den Hersteller heran. Dies ist inhaltlich falsch und prinzipiell grotesk, da auch für andere Präparate wie Etanercept in vergleichbarer Weise Aussagen zur Kombinationstherapie gemacht wurden. Wie für alle Medikamente gilt hier in der Leitlinienarbeit, dass zunächst die wissenschaftliche Evidenz, dann die klinische Erfahrung und das Ergebnis der Diskussionen im nominalen Gruppenprozess zu dieser Einschätzung führten.


Zusammengefaßt ist der in dem Artikel von Schott et al. suggerierte Eindruck einer beabsichtigten zu positiven Bewertung von Efalizumab in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis falsch. Diese Behauptung kann sowohl mit der Analyse der direkt verglichenen NICE guidance widerlegt wie auch unter Hinzuziehung anderer internationaler Leitlinien und HTA-Berichte entkräftet werden. Auch innerhalb der S3-Leitlinie gibt es inhaltlich keine Grundlage für die von Schott et al. unterstellte Begünstigung von Efalizumab gegenüber anderen Arzneimitteln.

Zum zweiten ist die von Schott et al. unterstellte Beeinflussung der Leitlinienarbeit durch ein pharmazeutisches Unternehmen falsch. Richtig ist, dass weder direkte noch indirekte Einflussnahmen auf den Prozess der Leitlinienentwicklung erfolgten. Richtig ist ferner, dass die Leitlinienmitglieder ihre vorausgehende Beteiligung an klinischen Studien und Diskussionen mit Unternehmen korrekt ausgewiesen und die daraus entstandene hohe fachliche Expertise im Interesse einer unabhängigen, qualitativ hochwertigen Leitlinie eingebracht haben. 

Als Erwiderung auf den Artikel von Schott et al. wurden verschiedene Leserbriefe der Leitlinienautoren an das Deutsche Ärzteblatt gesandt. Diese nehmen gezielt zu einzelnen Punkten Stellung. Auf diese im Deutschen Ärzteblatt veröffentlichten Leserbriefe wird hier verwiesen.

Die Deutsche Psoriasis Leitliniengruppe 2006


Referenzen

1. Nast A, Kopp IB, Augustin M et al. [S3-Guidelines for the therapy of psoriasis vulgaris]. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4 Suppl 2: S1-126.
2. Nast A, Erdmann R, Pathirana D et al. Translating Psoriasis Treatment Guidelines into Clinical Practice – The Need for Educational Interventions and Strategies for Broad Dissemination. J Eval Clin Pract in print.
3. TA 103 Etanercept and efalizumab for the treatment of adults with psoriasis. NICE Technology appraisal guidance 103 - Issued: July 2006. guidance.nice.org.uk/TA103
4. About NICE. What we do. Evidence-based guidance and advice.
www.nice.org.uk/aboutnice/whatwedo/what_we_do.jsp
5. Claes C, Kulp W, Greiner W, Graf von der Schulenburg J-M, Werfel T: Therapie der mittelschweren und schweren Psoriasis. HTA-Bericht 34. portal.dimdi.de/de/hta/hta_berichte/hta129_bericht_de.pdf (last accessed on 27 September 2013).
6. Smith CH, Anstey AV, Barker JN, et al.: British Association of Dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005; 153: 486-97
7. Spuls PI, Tuut MK, van Everdingen JJ et al. [The practice guideline 'Photo(chemo)therapy and systemic therapy in severe chronic plaque-psoriasis']. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2121-5.
8. Tan JK, Wolfe BJ, Bulatovic R, Jones EB, Lo AY: Critical appraisal of quality of clinical practice guidelines for treatment of psoriasis vulgaris, 2006–2009. J Invest Dermatol 2010; 130: 2389–95.





Erstellt am
18.12.2013
Autor
PD Dr. Nast
Themen
Dermatologie allgemein